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Mechanismus der Inaktivierung des Tumorsuppressors PP2A: Eine durch die Realität zerstörte Illusion

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(c) Ingrid Frohner and Jiri Veis. Immunofluorescence staining of human prostate cancer cells with PP2A A subunit antibody and nuclear counterstain with Hoechst

(Wien, 11-03-2020) Protein-Phosphatase 2 (PP2A) ist ein Enzym, das eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Zellproliferation spielt und sich dadurch als Tumorsuppressor erwiesen hat. Die Inaktivierung von PP2A wurde bei vielen Krankheiten einschließlich Krebs beobachtet. Egon Ogris und sein Team an den Max Perutz Labs haben nun herausgefunden, dass das vorherrschende Modell der Inaktivierung von PP2A durch Phosphorylierung überarbeitet werden muss. Vor allem die jahrzehntelange Forschung zur tumorunterdrückenden Funktion von PP2A basierte auf Antikörpern, die – wie sich jetzt herausstellt – die Phosphorylierung nicht erkennen, sondern durch eine ganz andere posttranslationale Modifikation blockiert werden.

Die Phosphorylierung ist eine wichtige chemische Modifikation, die die Funktion von Proteinen reguliert. Durch die Entfernung einer Phosphatgruppe von anderen Proteinen wirken Phosphatasen wie PP2A der Phosphorylierung entgegen und spielen eine entscheidende Rolle beim Ausgleich der zellulären Homöostase. Sie selbst sind Substrate von Phosphorylierungsvorgängen, die ihre Aktivität verändern und regulieren.

1992 postulierte ein Team von WissenschafterInnen, dass die Phosphorylierung einer bestimmten Aminosäure, Tyrosin 307 (Tyr307), in der katalytischen Untereinheit von PP2A deren Enzymaktivität inaktiviert. Auf der Grundlage dieses Modells hatten die ForscherInnen große Hoffnungen, dass die Inaktivierung, insbesondere in Krebszellen, rückgängig gemacht werden könnte. „Das Modell war verlockend“, sagt Gruppenleiter Egon Ogris, „wenn die Wissenschafter einen Weg finden könnten, die Inaktivierung von PP2A durch Tyrosinkinasen zu stoppen, könnten sie PP2A in Tumorzellen möglicherweise hochregeln und hätten damit ein mögliches neues Mittel gegen Krebs in der Hand.“ Seit 1992 wurden in mehr als 180 Arbeiten die Werte der Tyr307 -Phosphorylierung (pTyr307) in Krebszellen sowie in gesunden Zellen untersucht. Fast alle dieser Arbeiten stützten sich ausschließlich auf angeblich spezifische Antikörper, um das Vorhandensein dieser Modifikation nachzuweisen.

Da pTyr307 mit anderen Methoden, z.B. der Massenspektrometrie, nie nachgewiesen wurde, validierte die Ogris-Gruppe die am häufigsten verwendeten Antikörper gegen pTyr307. In ihrer aktuellen Arbeit in „Cell Reports“ weisen sie nun nach, dass keiner der getesteten Antikörper spezifisch für die Phosphorylierung von Tyr307 war. Aber was hatten die ForscherInnen damals bei der Verwendung dieser Antikörper beobachtet? „Es war wie eine optische Täuschung. Jahrelang dachten die ForscherInnen, dass sie die Phosphorylierung von Tyr307 sehen würden, während diese Antikörper in Wirklichkeit das Fehlen einer völlig anderen posttranslationalen Modifikation, nämlich der Methylierung von Leucin 309 in der katalytischen Untereinheit von PP2A, zeigten“, erklärt Ingrid Frohner, die Erstautorin der Studie.

Die Auswirkungen der Ergebnisse sind weitreichend. Während zwei Jahrzehnten PP2A-Forschung, insbesondere zu seiner Rolle als Tumorsuppressor, folgte man einem Modell, das im Lichte der neuen Daten der Ogris-Gruppe nun überdacht werden muss. Die AutorInnen konnten pTyr307 zwar erstmals massenspektrometrisch nachweisen, doch war dies nur unter nicht-physiologischen Bedingungen möglich, was die Bedeutung dieser Modifikation in Frage stellt. „Folglich wird es wichtig sein, die wahren Mechanismen hinter der PP2A-Inaktivierung mit Hilfe aller verfügbaren Werkzeuge, insbesondere ordnungsgemäß validierter und spezifischer Antikörper, aufzudecken. Daher müssen die ForscherInnen zurückgehen und sich damit befassen, ob die Demethylierung der katalytischen Untereinheit die Ursache für die PP2A-Inaktivierung bei Krebs ist“, sind sich die AutorInnen der Studie einig.