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Histon-Deazetylase-Inhibitoren (HDACi) verstärken das „Auffressen“ von Krebszellen

Kombination aus Wirkstoffen erhöht Ansprechrate eines Therapeutikums
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(Wien, 28-01-2020) In einer neuen Studie belegen WissenschafterInnen der Klinischen Abteilung für Allgemeinchirurgie der Universitätsklinik für Chirurgie und des Comprehensive Cancer Center (CCC) der MedUni Wien und des AKH Wien, dass Histon-Deazetylase-Inhibitoren (HDACi) in Kombination mit dem Wirkstoff Trastuzumab die körpereigene Immunabwehr in Form der Phagozytose („Auffressen“) von Brustkrebszellen positiv verstärken.

Die Studie wurde unter anderem im Rahmen des Ludwig Boltzmann Institute Applied Diagnostics (lbi:ad) durchgeführt und nun im Top-Journal „Journal for ImmunoTherapy of Cancer“ (IF: 8.728) veröffentlicht.

Brustkrebs ist die zweithäufigste Krebsart und die fünfthäufigste Ursache für die Krebssterblichkeit bei Frauen weltweit. In circa 15-30% der Betroffenen ist der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) stark überexprimiert, was sich wiederum in einem schnelleren Tumorwachstum und einer schnelleren Tumorausbreitung äußert. Ein therapeutischer Ansatz ist die Gabe des Antikörpers (Eiweißmolekül) Trastuzumab, welcher den HER2 blockiert und somit die wachstumsfördernden Signale von Krebszellen fernhält. Bei alleiniger Gabe von Trastuzumab variieren die Ansprechraten jedoch nur zwischen 19-26%. Umso dringlicher ist das Erforschen von verstärkenden Therapiekombinationen, um das Ansprechen von Trastuzumab zu verbessern.

Untersuchungen an Zelllinien und in Tiermodellen haben in der Vergangenheit gezeigt, dass einer der Hauptwirkungsmechanismen von Trastuzumab die sogenannte antikörperabhängige zellvermittelte Phagozytose (ADCP), beziehungsweise Zytotoxizität, (ADCC) ist. Dabei handelt es sich um eine Abwehrreaktion (Zerstörung) des körpereigenen biologischen Immunsystems gegen den Brustkrebs.

Histon-Deazetylase-Inhibitoren machen Krebszellen angreifbarer
Der „Verpackungsgrad“ der DNA einer Zelle wird maßgeblich über sogenannte Histone (Eiweißmoleküle, um die sich die DNA wie bei einer Spule aufwickelt) geregelt. Durch eine Veränderung dieser Histone, eine sogenannte „Histonmodifizierung“ kann der „Verpackungsgrad“ aufgelockert werden. Das „Auflockern“ der DNA wird durch eine Acetylierung (Austausch von einem Wasserstoffatom durch eine Acetylgruppe) der Histone geregelt. Dieser Vorgang wird durch Histon-Acetyltransferasen (HAT) vermittelt. Folglich kann die DNA leichter „gelesen“ werden, was sich wiederum in einem schnelleren Tumorwachstum und Tumorausbreitung äußern kann. Als Gegenspieler zu den HAT gibt es sogenannte Histon-Deazetylasen (HDACs), welche den „Verpackungsgrad“ wieder erhöhen und die DNA schlechter „gelesen“ werden kann. Histon-Deazetylase-Inhibitoren (HDACi), wie Valproinsäure (Arzneistoff aus der Gruppe der Antiepileptika) oder Vorinostat werden derzeit erfolgreich bei einer Mehrzahl von verschieden Krebsarten untersucht beziehungsweise eingesetzt. Der Einfluss von HDACi auf die Trastuzumab-vermittelte ADCP wurde jedoch bis jetzt noch nicht untersucht.

Jetzt konnten WissenschafterInnen des Comprehensive Cancer Center (CCC) der MedUni Wien und des AKH Wien – beteiligt waren neben der Klinischen Abteilung für Allgemeinchirurgie der Universitätsklinik für Chirurgie auch das Klinische Institut für Pathologie – zeigen, dass die HDACi Valproinsäure und Vorinostat die Trastuzumab-vermittelte ADCP verstärken können. Mechanistisch werden die Krebszellen leichter angreifbar und weniger widerstandsfähig gegenüber „Fresszellen“ des körpereigenen Abwehrsystems gemacht. „Weiters wird es ebenso den Fresszellen erleichtert, den Antikörper Trastuzumab zu binden und damit den Tumor zu finden“, erklärt Erstautor Johannes Längle von der Klinischen Abteilung für Allgemeinchirurgie der Universitätsklinik für Chirurgie sowie Mitglied des CCC.

Unterstützung für das körpereigene Immunsystem
Der Leiter der Studie, Michael Bergmann (Klinische Abteilung für Allgemeinchirurgie der Universitätsklinik für Chirurgie sowie Mitglied des CCC), sieht in der Studie eine Schlüsselrolle des Immunsystems bei dem Mechanismus der HDACi-verstärken Trastuzumab-vermittelten ADCP. Er meint: „Die verstärkte Trastuzumab-vermittelte Phagozytose ist das Ergebnis des multimodalen HDACi-Behandlungseffekts. Die immunmodulatorischen Effekte dieser HDACi können auch einen rationalen kombinierten Behandlungsansatz bei anderen Antikörpertherapien und Krebserkrankungen bieten. Es sind aber noch einige weiterführende Studien notwendig, um dies zu bestätigen.“


Service: Journal for ImmunoTherapy of Cancer
Laengle J, Kabiljo J, Hunter L, Homola J, Prodinger S, Egger G, Bergmann M. Histone deacetylase inhibitors valproic acid and vorinostat enhance trastuzumab-mediated antibody-dependent cell-mediated phagocytosis. J Immunother Cancer 2020. 8:e000195. doi:10.1136/jitc-2019-000195
Verfügbar unter: doi.org/10.1136/jitc-2019-000195